Karnozín ako súčasť stravy a jeho vplyv na starnutie, kortizol a depresiu

Podľa najnovších výskumov dokáže karnozín nielen spomaliť rôzne fyziologické procesy v organizme súvisiace s bunkovou senescenciou (starnutím), ale je schopný spomaliť aj mnoho škodlivých biochemických javov, o ktorých sa predpokladá, že sú spojené s tvorbou starého fenotypu.

Vedecká štúdia o Účinkoch perorálneho podávania orodispergovateľného levo-karnozínu na kvalitu života ^[1] prezentuje, že suplementácia ľudskej stravy karnozínom (β-alanyl-L-histidín), prirodzene sa vyskytujúci neurobiologický peptid, môže priaznivo vplývať na fyzickú aktivitu a kvalitu života. Štúdia o Dĺžke telomér a reaktivite kortizolu u detí depresívnych matiek ^[2] ukázala, že veľká depresívna porucha (MDD) je spojená so zníženou dĺžkou telomér, zvýšenou náchylnosťou na dysfunkciu súvisiacu s vekom a zvýšenými hladinami kortizolu v reakcii na stres, zatiaľ čo ďalšie dve štúdie opísali súvislosť medzi zníženou dĺžkou telomér leukocytov a poruchami súvisiacimi so stresom ^[3,4]. Výsledky týchto vedeckých prác majú poukázať na to, že karnozínová insuficiencia by mohla spôsobiť súvislosť medzi stresom a javmi súvisiacimi s depresiou a dysfunkciou súvisiacou s vekom. Karnozín môže predstavovať terapeutický potenciál na liečbu depresie a stresových porúch, ak bude podávaný ako doplnok stravy.

Karnozín a starnutie

Najvyššie koncentrácie karnozínu sa nachádzajú v mozgu a vo svaloch. V mozgovom karnozíne je syntetizovaný a vylučovaný z astrocytov: degraduje sa na jeho zložku aminokyseliny buď bunkovou karnozinázou (CNDP1) alebo sérovou karnozinázou (CNDP2), ktorej činnosť v mozgu sa môže zvýšiť v starobe ^[5]. Karnozín a súvisiace peptidy ako anserín a balenín možno získať aj konzumovaním tmavého mäsa, preto v prísnej vegetariánskej strave chýbajú. Hoci bol karnozín objavený už viac ako pred storočím [6], ešte stále nám nie sú známe všetky jeho účinky, a preto bol tento dipeptid opísaný ako „plný tajomstva“ ^[7]. Dôkazy zo štúdií na zvieratách naznačujú, že karnozín je multifunkčný. Štúdie bunkovej kultúry ukazujú, že karnozín môže inhibovať rast transformovaných buniek ^[8,9,10], oddialiť bunkovú senescenciu ^[11], pomôcť udržať dĺžku telomér^[12] a podporiť tvorbu viac mladistvého fenotypu, keď sa pridá do senescenčných buniek ^[11]. Karnozín môže inhibovať mnoho škodlivých biochemických javov, o ktorých sa predpokladá, že sú spojené s tvorbou starého fenotypu, kam patrí poškodenie bielkovín (vrátane krížového prepojenia ^[13]) vyvolaného reaktívnymi druhmi kyslíka ^[14]), reaktívnymi druhmi dusíka
^[15,16], redukujúcimi cukrami ^[13] a reaktívnymi karbonylovými druhmi, ako sú malondialdehyd ^[17], 4-hydroxynonenal ^[18,19] a metylglyoxal ^[20]. Modelové štúdie na zvieratách poukazujú na priaznivé účinky dipeptidu na množstvo fyziologických stavov súvisiacich s vekom, vrátane zlepšeného hojenia rán ^[21,22], Alzheimerovej choroby ^[23,24], Parkinsonovej choroby ^[25,26], cievnej mozgovej príhody^[27,28], aterosklerózy ^[29,30], šedého zákalu ^[31,32] a diabetického ochorenia obličiek.

Depresia, kortizol, starnutie a karnozín

Práca od Gotliba a kol. ^[2] poukazuje na vzťah medzi dĺžkou telomér, hladinami kortizolu v sére a depresiou u žien. Predpokladá sa, že u pacientov s veľkou depresívnou poruchou (MDD) sa zvyšujú predispozície na vznik mnohých porúch súvisiacich s vekom [pozri 2 a refs. v ňom pre úplnejší diskusiu]. Práce Millera a Sadeha ^[3] a Shaleh et al. ^[4] podrobne opisujú vzťah medzi eróziou telomér a depresívnymi poruchami súvisiacimi so stresom. Povaha vzťahu medzi hladinami kortizolu, depresiou, dĺžkou telomér a starnutím, nie je jasná. Predpokladá sa, že existuje spoločná molekulárna entita, ktorej činnosti spájajú starnutie, teloméry, kortizol a správanie. Karnozín môže poskytnúť terapeutickú súvislosť medzi týmito javmi, pretože ako už bolo uvedené, karnozín

i) môže pôsobiť ako prostriedok proti starnutiu (napodobňujúci rapamycín), vrátane priaznivých účinkov na zvieracie modely mozgovej dysfunkcie súvisiacej s vekom ^{[23,24,25,26 , 27,28]}.
ii) Môže pomáhať udržiavať dĺžku telomér ^[12],
iii), môže zvyšovať metabolizmus kortizolu - prinajmenšom u myší ^[36].
iv) Zmierňuje zmeny vyvolané stresom v metabolizme u myší ^[37]v) a ak sú v komplexe so zinkom, potláčajú účinky kortizolu na metabolizmus kostí potkanov ^[38].

Predpokladá sa, že anti-stresové účinky karnozínu u myší sú sprostredkované moduláciou stresom aktivovanej osi hypotalamus - hypofýza - nadobličky ^[37], zatiaľ čo sa preukázalo, že zvýšené hladiny kortizolu sú prítomné u pacientov s Alzheimerovou chorobou, v mozgovomiešnom moku, ktoré vznikajú pravdepodobne pri dysregulácii osi hypotalamus - hypofýza - nadobličky ^[39]. Tieto pozorovania naznačujú možnú úlohu karnozínu pri kontrole neurologickej dysfunkcie súvisiacej s vekom prostredníctvom účinkov na os hypotalamus-hypofýza-nadobličky v ľudskom mozgu.

Suplementácia karnozínom ovplyvňuje funkciu mozgu u kurčiat, hlodavcov a ľudí

Suplementácia karnozínom môže ovplyvniť správanie kurčiat ^[40] a hlodavcov^[41,42]; jeho schopnosť potlačiť úzkosť u potkanov [42] je pravdepodobne spôsobenázvýšeným metabolizmom kortizolu ^[36]. Zaujímavé je, že sa tiež uvádza, že karnozín (β-alanyl-histidín) a jeho reverzná štruktúra (t. j. histidinyl-β-alanín) majú opačné účinky správania u kurčiat ^[40,43].

U ľudí sa zistilo, že suplementácia karnozínu zlepšuje poznávacie schopnosti alebo pohodu aspoň v piatich štúdiách ^{[1,44,45,46,47]}. Výživové doplnky s karnozínom mali priaznivé účinky na správanie u detí s poruchami autistického spektra ^[44] a zlepšili kognitívne funkcie u pacientov trpiacich chorobami z vojny v Perzskom zálive ^[45], schizofréniou ^[46] a chronickým srdcovým zlyhaním ^[1]. Iná skupina tiež oznámila výrazné zlepšenie kvality ich života ^[1]. Nedávna štúdia ukázala, že suplementácia karnozínom spolu s anserínom zlepšili kognitívne funkcie a fyzickú kapacitu u starších ľudí^[47]. Tieto objavy poskytujú dôkazy o tom, že suplementácia karnozínom má terapeutický potenciál u ľudí, a to aj napriek prítomnosti karnozínázy, u ktorej sa dá očakávať, že bude pôsobiť proti akejkoľvek účinnosti, ktorú by dipeptid mohol vyvolávať. Ukázalo sa však, že zvýšené hladiny obličkovej karnozínázy zvyšujú pravdepodobnosť diabetického ochorenia obličiek u diabetikov typu 2 ^[34], čo je pravdepodobne spôsobené zvýšenou deštrukciou dipeptidu. Skutočnosť, že u ľudí boli zistené priaznivé účinky suplementácie karnozínom ^{[1,44,45,46,47]} naznačuje, že aktivita karnozínázy nie je nevyhnutne prekážkou účinnosti dipeptidu.

Záver

Schopnosť karnozínu pozitívne ovplyvňovať správanie u ľudí, ak je prítomný ako doplnok stravy, podporuje myšlienku, že karnozín by sa mal skúmať pre svoj terapeutický potenciál pri zvládaní depresie a posttraumatickej stresovej poruchy, ako aj pri kontrole mnohých patológii súvisiacich s vekom, napriek prítomnosti karnozínázy. Dá sa však očakávať, že geneticky podmienené rozdiely v aktivite karnozínázy môžu ovplyvniť akékoľvek priaznivé účinky karnozínu, ktoré boli pozorované v súvislosti s diabetickým ochorením obličiek ^[5,33,34].

Referencie

[1] Lombardi C, Carubelli V, Lazzarini V, Vizzardi E, Bordonali T, Ciccarese C, Castrini AI, Dei Cas A, Nodari S, Metra M (2015). Účinky perorálneho podávania orodispergovateľného levo-karnozínu na kvalitu života a výkon cvičenia u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. Výživa, 31: 72-8.
[2] Gotlib IH, LeMoult J, Colich NL, Foland-Ross LC, Hallmayer J, Joormann J, Lin J, Wolkowitz OM (2014). Dĺžka telomér a reaktivita kortizolu u detí depresívnych matiek. Mol psychiatria, v tlači [JCR: 15.147]
[3] Miller MW, Sadeh N (2014). Traumatický stres, oxidačný stres a posttraumatická stresová porucha: neurodegenerácia a zrýchlená hypotéza starnutia. Mol Psych, 19: 1156-1162.
[4] Shalev I, Moffittt TE, Braithwaite AW, Danese A, Flemming NIetal. (2014). Internalizačné poruchy a erózia telomérov leukocytov: prospektívna štúdia depresie, generalizovanej úzkostnej poruchy a posttraumatickej stresovej poruchy. Mol Psych, 19: 1163-1169.
[5] Boldyrev AA, Aldini G, Derav W(2013). Fyziológia a patofyziológia karnozínu. Physiol. Rev, 93; 1803-1845. [JCR: 29.041]
[6] Skulachev Viceprezident (2000). Sté výročie Gulevitschovho objavu. Biochem (Moskva), 65: 749-750.
[7] Bauer K (2005). Karnozín a homokarnozín, zabudnuté, tajomné peptidy mozgu. Neurochem Res, 30: 1339-45. [JCR: 2.551]
[8] Holliday R, McFarland GA (1996). Inhibícia rastu transformovaných a neoplastických buniek dipeptidom karnozínom. Brit J. Cancer, 73: 966-971. [JCR: 4.817]
[9] Gaunitz F, Hipkiss AR (2012). Karnozín a rakovina: perspektíva. Aminokyseliny, 43: 135-142. [JCR: 3.653]
[10] Zheng Z, Miao L, Wu X, Liu G, Peng Y, Xin Xakol. (2014). Karnozín inhibuje proliferáciu buniek ľudského karcinómu žalúdka tým, že spomaľuje signalizáciu Akt/mTOR/p70S6K. J Rakovina, 5: 382-389. [JCR: 2.639]
[11] McFarland GA, Holliday R (1994). Spomalenie senescencie v kultivovaných ľudských diploidných fibroblastoch karnozínom. Exp Cell Res, 212: 167-175. [JCR: 3.372]
[12] Shao L, Li Q-H, Tan ZM (2004). L-karnozín znižuje poškodenie telomér a skracuje rýchlosť v kultivovaných normálnych fibroblastoch. Biochem Biophys Res Cmmns, 324: 931-936.
[13] Hipkiss AR, Michaelis J, Syrris P (1995). Neenzymická glykozylácia dipeptidu L-karnozín, potenciálneho anti-proteín-cross-linking agenta. FEBS Letts, 371: 81-85. [JCR: 3.341]
[14] Kohen R, Yamamoto Y, Cundy KC, Ames BN (1988). Antioxidačná aktivita karnozínu, homokarnozínu a anséra prítomného vo svaloch a mozgu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 2175-2179.
[15] Fontana M, Pinnen F, Lucente G, Pecci L (2002). Prevencia poškodenia závislého od peroxynitrátu karnozínom a súvisiacimi pseudopeptidmi sulfónamidu. Cell Mol Life Sci, 59: 546-55. [JCR: 5.856]
[16] Calabrese V, Coombrita C, Guagliano E, Sapoenza M, Ravagna A, Cardile V, et al. (2005). Ochranný účinok karnozínu počas nitrosactive stresu v astroglial bunkových kultúrach. Neurochem Res, 30: 797-807. [JCR: 2.551]
[17] Hipkiss AR, Worthington VC, Himsworth DT, Herwig W (1998). Ochranné účinky karnozínu proti modifikácii bielkovín sprostredkované malondialdehydom a chlórnanom. Biochim Biophys Acta, 1380: 46-54
[18] Orioli M, Aldini G, Beretta G, Mattei Facino R, Carini M (2005). Stanovenie LC-ESI-MS/MS 4-hydroxy-trans-2-nonenal Michaelových aluktov s peptidmi obsahujúcimi cysteín a histidín ako skoré markery oxidačného stresu v excitable tkanivách. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 827: 109-118.
[19] Liu Y, Xu G, Sayre LM (2003)Karnozín inhibuje (E)-4-hydroxy-2-nonenal-indukovanej proteín cross-linking: štrukturálne charakterizácia karnozínu-HNE aduktuktov. Chem Res Toxicol, 16: 1589-1597. [JCR: 4.19]
[20] Hipkiss AR, Chana H(1998). Karnozín chráni bielkoviny pred metylglyoxálnymi modifikáciami. Biochem Biophys Res Cmmns, 248: 28-32.
[21] Nagai K, Suda T, Kawasaki K, Mathuura S (1986). Údenie karnozínu a β-alanínu pri hojení rán. Chirurgia, 100: 815-821. [JCR: 3.105]
[22] Ansurudeen I, Sunkari VG, Grünler J, Peters V, Schmitt CP, Catrina SB, Brismar K, Forsberg EA (2012). Karnozín zvyšuje diabetickej hojenie rán v db / db myš model cukrovky typu 2. Aminokyseliny, 43: 127-34. [JCR: 3.653]
[23] Herculano B, Tamura M, Ohba A, Shimatani M, Kutsuna N, Hisatsune T (2013). β-alanyl-L-histidín zachrauje kognitívne deficity spôsobené kŕmením stravy s vysokým obsahom tuku v transgénnom modeli myši Alzheimerovej choroby. J Alzheimerova choroba Dis, 33: 983-97. [JCR: 3.612]
[24] Corona C, Frazzini V, Silvestri E, Lattanzio R, La Sorda R, Piantelli M, Canzoniero LM, Ciavardelli D, Rizzarelli E, Sensi SL (2011). Účinky stravy suplementácia karnozínu na mitochondriálnej dysfunkcie, amyloid patológie, a kognitívne deficity u 3xTg-AD myší. PLoS Jeden, 6(3): e17971. [JCR: 3.534]
[25] Afshin-Majd S, Khalili M, Roghani M, Mehranmehr N, Baluchnejadmojarad T (2014). Karnozín pôsobí neuroprotektívne účinky proti 6-hydroxydopamínovej toxicite u hemiparkinsonických potkanov. Mol Neurobiol. V tlači [JCR: 5.286]
[26] Boldyrev AA, Stvolinsky SL, Fedorova TN, Suslina ZA (2010). Karnozín ako prírodný antioxidant a geroprotektor: od molekulárnych mechanizmov až po klinické skúšky. Omladenie Res, 13: 156-8. [JCR: 3.931]
[27] Baek SH, Noh AR, Kim KA, Akram M, Shin YJ, Kim ES, Yu SW, Majid A, Bae ON (2014). Modulácia mitochondriálnej funkcie a autofágia sugly sugistuje neurochranciu karnozínu proti ischemickému poškodeniu mozgu. Zdvih, 45: 2438-43. [JCR: 6.018]
[28] Wang JP, Yang ZT, Liu C, He YH, Zhao SS (2013). L-karnozín inhibuje apoptózu neurónových buniek prostredníctvom signálu a aktivátora transkripcie 3 signalizačnej dráhy po akútnej fokálnej mozgovej ischémii. Brain Res, 1507: 125-33. [JCR: 2.828]
[29] Brown BE, Kim CH, Torpy FR, Bursill CA, McRobb LS, Heather AK, Davies MJ, van Reyk DM (2014). Suplementácia karnozínom znižuje plazmatické triglyceridy a moduluje zloženie aterosklerotického plaku u diabetických myší apo E(-/-). Ateroskleróza, 232: 403-9. [JCR: 3.971]
[30] Barski OA, Xie Z, Baba SP, Sithu SD, Agarwal A, Cai J, Bhatnagar A, Srivastava S (2013). Karnozín v strave zabraňuje skorému tvorbe aterosklerotických lézií u myší apolipoproteínu E-null. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 33: 1162-70.
[31] Liao JH, Lin IL, Huang KF, Kuo PT, Wu SH, Wu TH (2014). Karnozín ameliorates šošovky proteín zákal formácie inhibíciou kalpain proteolýzy a ultrafialové C-indukovanej degradácie. J. Agric Food Chem, 62: 5932-8.
[32] Dizhevskaya AK, Muranov KO, Boldyrev AA, Ostrovsky MA (2012). Prírodné dipeptidy ako mini-chaperones: molekulárny mechanizmus inhibície šošovky βL-kryštalickej agregácie. Curr Starnutie Sci, 5: 236-41.
[33] Aldini G, Orioli M, Rossoni G, Savi F, Braidotti P, Vistoli G, Yeum KJ, Negrisoli G, Carini M (2011). Karbonylový karnozín ameliorates dyslipidémia a funkcie obličiek u Zucker obéznych potkanov. J Bunka Mol Med, 15: 1339-54. [JCR: 3.698]
[34] Janssen B, Hohenadel D, Brinkkoetter P, Peters V, Rind N, Fischer C, et al. (2005). Karnozín ako ochranný faktor diabetickej nefropatie: spojenie s leucínom opakovaním karnozínového génu CNDP1. Diabetes, 54: 2320-7. [JCR: 8.474]
[35] Hipkiss AR(2011). Energetický metabolizmus, proteotoxický stres a dysfunkcia súvisiaca s vekom - ochrana karnozínom. Mol. Aspekty Med, 32: 267-278. [JCR: 10.302]
[36] Nagai K, Suda T, Kawasaki K, Yamaguchi Y (1990). Zrýchlenie metabolizmu látok súvisiacich so stresom l-karnozínom. Nihon Seirigaku Zasshi, 52: 221-8.
[37] Tsoi B, He RR, Yang DH, Li YF, Li XD, Li WX, Abe K, Kurihara H (2011). Karnozín ameliorates stres-indukovanej glukózy poruchy metabolizmu u umiernených myší. J Pharmacol Sci, 117: 223-9. [JCR: 2.114]
[38] Segawa Y, Tsuzuike N, Tagashira E, Yamaguchi M. (1992). Beta-alanyl-L-histidino zinok zabraňuje hydrokortizón-indukovanej poruchy metabolizmu kostí u potkanov. Res Exp Med (Berl), 192: 317-22.
[39] Popp J, Wolfsgruber S, Heuser I, Peters O, Hull M, et al. (2014). Cerebrospinálnej tekutiny kortizolu a klinickej progresie ochorenia v MCI a demencie typu Alzheimerovej choroby. Neurobiol Starnutie, v tlači [JCR: 4.853]
[40] Tomonaga S, Tachibana T, Takagi T, Saito ES, Zhang R, Denbow DM, Furuse M (2004). Účinok centrálneho podávania karnozínu a jeho zložiek na správanie kurčiat. Brain Res Bull, 63: 75-82. [JCR: 2.974]
[41] Li YF, He RR, Tsoi B, Li XD, Li WX, Abe K, Kurihara H (2012). Anti-stresové účinky karnozínu na obmedzenie-evokoval imunokompromitovať u myší prostredníctvom sleziny lymfocytov číslo údržby. PLoS Jeden, 7(4): e33190. [JCR: 3.534]
[42] Tomonaga S, Yamane H, Onitsuka E, Yamada S, Sato M, Takahata Y, Morimatsu F, Furuse M (2008). Aktivita u potkanov vyvolaná karnozínom vyvolaná antidepresívami. Pharmacol Biochem Behav, 89: 627-32.
[43] Tsuneyoshi Y, Yamane H, Tomonaga S, Morishita K, Denbow DM, Furuse M (2008). Reverzná štruktúra karnozínu-indukovanej sedatívne a hypnotické účinky u mláďaťa pri akútnom strese. Život Sci, 82 ; 1065-1069 [JCR: 2.296]
[44] Chez MG, Buchanan CP, Aimonovitch MC, Becker M, Schaefer K, Black C, Komen J (2002). Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia suplementácie L-karnozínu u detí s poruchami autistického spektra. J Detský neurón, 17: 833-7 [JCR: 1.666]
[45] Baraniuk JN, El-Amin S, Corey R, Rayhan R, Timbol C (2013). Karnozín liečba choroby vojny v Perzskom zálive: randomizovanej kontrolovanej štúdii. Glob J Zdravie Sci, 5: 69-81.
[46] Chengappa KN, Turkin SR, DeSanti S, Bowie CR, Brar JS, Schlicht PJ, Murphy SL, Hetrick ML, Bilder R, Flotila D (2012). Predbežná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia L-karnozínu na zlepšenie poznania schizofrénie. Schizophr Res, 142: 145-52. [JCR: 4.426]
[47] Szczesniak D, Budzen S, Kopec W, Rymaszewska J (2014). Suplementácia anserínu a karnozínu u starších ľudí: účinky na kognitívne funkcie a fyzickú kapacitu. Asch Gereontol Geriatr, 59: 485-90.