Šíma P.1, Turek B.2, Ševčík J.2,Kajaba I.3
1. Laboratoř imunoterapie, Mikrobiologický ústav, v. v. i., AV ČR
2. Společnost pro výživu
3. CarnoMed, medicínské centrum, Bratislava
K nesdělným chorobám, které nejvíce postihují lidi na celém světě, patří již po desetiletí onemocnění cév a srdce a nádory. Obojí provázejí charakteristické imunitní projevy, které jsou principiálně totožné, ale v některých aspektech se vzájemně odlišují. Záměrem tohoto sdělení je upozornit na novější pohledy na imunitní procesy, které průběh obou druhů těchto onemocnění provázejí.
Začněme nejdříve u nádorových chorob. Myšlenka, že se imunitní systém účastní nádorového procesu, byla předmětem úvah už od začátku dvacátého století. Tehdy Paul Ehrlich (1913, 1954) předvídavě upozornil, že imunita by mohla nějak nádory chránit, protože se vyskytují hlavně u dlouhožijících živočichů. Ovšem v oné době se o struktuře a funkci imunitního systému mnoho nevědělo, takže nebylo možné tuto predikci potvrdit.
Trvalo téměř 50 let, než byla vyslovena hypotéza imunologického dozoru (Burnet 1957, Thomas 1959) a kdy reálnou účast imunity na nádorovém procesu potvrdil objev speci- fických nádorových antigenů (Old a Boyse 1964). Vzápětí však následující pokusy (Stutman 1974, Stutman 1975) teorii imunitního dozoru nepotvrdily. Prokázalo se totiž, že nádory spontánně vznikají nebo je lze vyvolat kancerogenními látkami jak u imunokompetentních myší, tak u částečně nebo zcela imunodeficitních athymických myší. Díky těmto nálezům byla tato hypotéza některými odborníky odmítána. Argumentovalo se hlavně tím, že nádorové buňky nevysílají dostatečně silné„signály nebezpečí“, aby došlo k indukci imunitní odpovědi (Matziger 1994). Jiní autoři se zase přikláněli k názoru, že imunita ignoruje, nebo při nejmenším toleruje buňky, které se vyvinuly z normálních buněk (Pardoll 2003) nebo že stálá aktivace prozánětové větve přirozené imunity zabraňuje plnit její imunoprotektivní funkce, čímž usnadňuje nádorovou buněčnou transformaci i růst nádoru (Balkwill a Mantovani 2001, Karin et al. 2002).
Počátkem 90. let byla hypotéza imunitního dozoru znovu přehodnocena. Přispěly k tomu pokusy u imunodeficitních myší a objev, že je to interferon-γ (IF- γ), který má hlavní úlohu při odvržení transplantovaného nádoru (Dighe et al. 1994). To, že imunitní systém opravdu potlačuje nádorový růst, pak bylo potvrzeno i dalšími autory (pro rev. viz Vesely et al. 2011). Pozn. Výše zmíněná problematika úlohy IF – γ při odhojení je tak složitá, že by to bylo nad rámec tohoto sdělení. Proto je tam odkaz (pro rev. viz.)
Je naprosto jasné, že imunitní systém likviduje viry vyvolávající nádorové bujení, ale také zároveň zabraňuje vzniku a rozvoji zánětového mikroprostředí, které by eliminovalo inva- dující patogenní činitele, což v konečném důsledku vznik nádoru usnadňuje. Co se však přímo týče vzniku nádoru, jeho růstu a šíření, má pak imunita nesporně dvojí, vzájemně protikladnou úlohu. Nejen že ničí nádorové buňky a tím potlačuje jejich další množení, ale naproti tomu také jejich množení a růstu napomáhá, protože v důsledku této imunitní selekce přežívají životaschopnější buňky, které jsou vůči imunitním zásahům odolnější.
V ložisku nádoru se tak vytváří specifické mikroprostředí, které pak usnadňuje nejen růst nádoru, ale také jeho další šíření do okolních tkání.
Duální úloha imunity v maligním procesu se v současné době termínuje jako nádorová imunoeditace (Dunn et al. 2004). Jde o koncepci, která popisuje vzájemnou interakci nádo- rových buněk a buněk a humorálních faktorů imunitního systému. Během imunoeditace se selektují klony méně imunogenních nádorových buněk, to zn. buněk exprimujících antigeny, které nevyvolávají imunitní odezvu. Proces interakce nádoru s imunitním systémem se dělí do tří fází: eliminace, rovnováhy a úniku.
Je to vlastně klasický imunologický dozor. Zahrnuje buňky a humorální faktory jak přirozené, tak adaptivní specifické imunitní odpovědi, které kontrolují růst nádoru a vedou k jeho destrukci (eliminaci). Hlavními efektorovými buňkami jsou přirození zabíječi (NK buňky) a T buňky, které jsou aktivovány prozánětovými cytokiny produkovanými makrofágy, ma- ligními a stromálními buňkami. NK buňky infiltrují nádor a nádorové buňky zabíjejí cytokiny a interferony (IL-12 a IF-γ) (Kim et al. 2007). Eliminační fáze se ještě rozděluje na čtyři pod- fáze, které zahrnují poměrně komplexní pochody imunitního rozpoznávání, produkci chemokinů přímo zabíjející maligní buňky, dále produkci reaktivních kyslíkových a dusí- kových radikálů, a nakonec diferenciaci cytotoxických CD+ T buněk neboli NKT (natural killer T) buněk. Nemusí však dojít k destrukci všech maligních buněk a nádor přechází do rovnovážné fáze.
Představuje, co se týče délky trvání, nejdelší období v procesu imunoeditace. Nádorové buňky, které destrukci v předchozí fázi eliminace unikly, nenesou imunogenní fenotyp, ale jsou geneticky nestabilní a dochází v nich k četným mutacím i ke změnám vyvolaným epigenetickými mechanismy. Maligní tkáň je imunitním systémem udržována v klidovém, homeostatickém stavu. Probíhající genetické a epigenetické změny vedou k produkci klo- nů buněk nejen málo imunogenních, ale také více rezistentních vůči buněčným i humorál- ním faktorům vlastní imunity. Maligní buňky se zde nacházejí v relativně malých počtech, klinicky prakticky nezjistitelných. Stále jsou však podrobovány selekci, což trvá někdy celá léta, kdy se mezi nimi objevují nové a nové varianty, které jsou zcela rezistentní vůči imu- nitním zásahům a které nakonec přecházejí do poslední fáze imunoeditačního procesu, do fáze úniku. Existenci rovnovážné fáze potvrzují případy, kdy příjemci byl od dárce, jemuž bylo nádorové onemocnění vyléčeno, transplantován orgán, v němž se po určité době ná- dor opětně vyvinul (Kim et al. 2007).
Jako únik se označuje stav, kdy se v nádoru ustavuje mikroprostředí, které umožňuje nekontrolovatelný růst nádoru, který se již klinicky projevuje. Nádorové buňky se neustále dělí a šíří se do dalších tkání a orgánů (nádorové metastázy). Do prostředí nádoru pronikají imunokompetentní buňky (T i B), což je považováno za zásah specifické adaptivní imunity proti nádoru (Odunsi a Old 2007) a další typy buněk nespecifické imunity, jako jsou mono- cyty/makrofágy, NK a NKT buňky, neutrofily, dendritické buňky a také vaskulární endoteliální buňky secernující růstové faktory a chemokiny potřebné k neovaskularizaci, protože růst nádoru je závislý na přísunu živin (Carmeliet a Jain 2011). Imunita nositele nádoru je namířena proti různým víceméně potenciálním maligním buněčným variantám, ale rezistentní buňky, které se selektovaly během rovnovážné fáze, nezasahuje. K úniku rakovinových buněk z dosahu imunity ještě napomáhá řada dalších mechanismů, mezi jinými např. ztráta exprese klasického hlavního histokompatibilního komplexu I (MHC I) (HLA-A, HLA-B- HLA-C), která byla zjištěna až u 90% nádorů (Garrido et al. 2016). Nebo naopak, zvýšená exprese neklasického MHC I (HLA-E, HLA-F, HLA-G), což vede k supresi aktivity NK buněk (Borrego et al. 1998). Mikroprostředí nádoru je sice imunitně velmi komplexní a imunosupresivní, ale paradoxně poskytuje sofistikovanou ochranu maligním buňkám. Jakmile nádor dospěje do této fáze, nezbývá než použít zcela jiné prostředky a postupy k jeho konečné likvidaci, např. chirurgické odstranění nebo chemo- a radioterapii (Balkwill et al. 2012).
Co se týče účasti imunity na ateroskleróze, pak jen stručné srovnání, protože podrobnější informace o tomto tématu už byly předneseny na loňské 21. celostátní konferenci s meziná- rodní účastí Výživa a zdraví konané 19. – 21. 9. v Teplicích (viz také Šíma et al. 2018). Bylo již podotknuto, že kardiovaskulární choroby zaujímají celosvětově první místo jako příčina úmrtí a do roku 2030 se předpokládá vzrůst počtu zemřelých na 30 miliónů ročně (Alvan et al 2011). Nádorová onemocnění, která, jak jsme se zmínili v předchozím textu, vznikají spontánně, nebo v důsledku kancerogenních látek a také virových infekcí. Virové a bakteriální vektory jsou rovněž příčinou aterogenetického procesu končícího tvorbou aterosklerotického plátu.
Na rozdíl od kancerogeneze, která, jak je výše uvedeno je zřetelně rozfázována, a při níž hraje imunita duální roli (jak protinádorovou, tak selektující maligní buňky k dalšímu přežívání a expanzi), u aterogeneze jde hlavně o stratifikovaný zánět, v němž stěžejní úlohu hrají populace monocytů/makrofágů. Makrofágy jsou také nejpočetnější imunitní buňky v ate- rosklerotickém plátu (Moore a Tabas 2011). Pocházejí buď z cirkulujících monocytů, anebo se vyvíjejí přímo z již v plátu usedlých makrofágů (Robbins, et al. 2013).
Ke chronicitě zánětu přispívá hlavně přirozená, tzv. vyškolená imunita (trained immunity). Jen na okraj, po desetiletí se předpokládalo, že přirozená imunita nemá imunologickou paměť, jakou má imunita adaptivní. Řada prací však přinesla důkazy, že přirozená imunita je také schopna se přizpůsobovat, že při setkání se s molekulárními vzory (PAMP) a v případě aterosklerózy také s oxidovanými lipoproteinovými částicemi (oxLDL) dojde k epigenetickým modifikacím a přeprogramování monocytů a přirozených zabíječů NK, takže po opětovném setkání se s těmito vzory se zvyšuje produkce cytokinů, resp. interferonů i celková pohotovost antiinfekční imunity proti reinfekci (Bekkering et al. 2013, Bekkering et al. 2014, Stevens et al. 2016).
Samozřejmě, že do procesu tvorby aterogenetického plátu vstupují později také mechanismy adaptivní specifické imunitní odpovědí, jako kooperující T a B buněčné subpopulace, hierarchická orchestrace cytokinů, interleukinů a dalších humorálních faktorů. Tyto vektory však nejsou jako u nádorů zaměřeny proti vlastním buňkám, ale především proti PAMP signálům modifikovaných lipidů (cholesterolu) (Duewell et al. 2010). U nádorů se také na rozdíl od aterosklerózy nevytvářejí lymfoidní struktury analogické sekundární lymfoidní tkání, které se označují jako ATLO (Artery Tertiary Lymphoid Organ) (Akhavanpoor et al. 2018, Šíma et al. 2018).
Toto pojednání přibližuje výživovým odborníkům některé novější názory na mechanismy působení imunitních faktorů, které se účastní průběhu dvou v současné době nejzávaž- nějších nesdělných chorob, kardiovaskulárních a nádorových onemocnění. Konkrétně jde o průběh imunitní editace při onkogenezi a zásah mechanismů vyškolené přirozené imunity při aterogenezi. Pokud jde o úlohu výživy při vzniku a v průběhu těchto závažných onemocnění, jsou dostupné informace mizivé a často si i protiřečící. Především je však tře- ba mít na paměti, že skladba výživy ovlivňuje především imunitní systém, nikoliv nemoc samotnou. Živiny se ze střeva bezprostředně dostávají do největšího orgánu imunity do GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue), který těsně na stěnu střeva nasedá. Tam se pro- dukují imunocyty a humorální imunitní faktory, které se pak dostávají jak do nádoru, tak do aterogenního plátu. Je ovšem rovněž zapotřebí mít na vědomí, že výživa především ovlivňuje skladbu mikrobiomu, o jehož významu, co se týče nádorových onemocnění i ate- rosklerózy nevíme téměř nic. Proto je výzvou, aby se problematice výživy v tomto kontextu věnovala maximální pozornost. Výživa se musí do budoucna stát nejen primárním faktorem prevence, ale také terapie těchto nemocí, a to zvláště aterosklerózy.
Referát byl vypracován v rámci aktivit podporovaných výzkumným grantem RVO 61388971.
1/ Akhavanpoor M, Gleissner CA, Akhavanpoor H, Lasitschka F, Doesch AO, Katus HA, Erbel C.: Adventitial tertiary lymphoid organ classification in human atherosclerosis. Cardiovasc Pathol. 32, 8-14, 2018, doi: 10.1016/j.carpath.2017.08.002..
2/ Alwan A, Armstrong T, Bettcher D.: Global status report on noncommunicable diseases, World Health Organization, 2011.
3/ Balkwill F, Mantovani A.:Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet 357, 539 - 545, 2001 Balkwill FR, Capasso M, Hagemann T.: The tumor microenvironment at a glance. J Cell Sci. 125, 5591– 5596, 2012, doi:10.1242/jcs.116392
4/ Bekkering S, Joosten LA, van der Meer JW, Netea MG, Riksen NP.: Trained innate immunity and athero- sclerosis. Curr Opin Lipidol. 24,487-492, 2013, doi: 10.1097/MOL.0000000000000023.
5/ Bekkering S, Quintin J, Joosten LA, van der Meer JW, Netea MG, Riksen NP.: Oxidized low-density li- poprotein induces long-term proinflammatory cytokine production and foam cell formation via epigenetic reprogramming of monocytes, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 34, 1731-1738, 2014, doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303887.
6/ Borrego F, Ulbrecht M, Weiss EH, Coligan JE, Brooks AG.: Recognition of human histocompatibility leu- kocyte antigen (HLA)-E complexed with HLA class I signal sequence-derived peptides by CD94/NKG2 confers protection from natural killer cell-mediated lysis. J Exp Med. 187, 813–818, 1998, doi:10.1084/ jem.187.5.813
7/ Burnet M.: Cancer: a biological approach. III. Viruses associated with neoplastic conditions. IV. Practical applications. Br. Med. J. 1, 841-847, 1957
8/ Carmeliet P, Jain RK.:Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature 473, 298-307, 2011.
9/ Dighe AS, Richards E, Old LJ, Schreiber RD.: Enhanced in vivo growth and resistance to rejection of tumor cells expressing dominant negative IFN gamma receptors. Immunity 1, 447 – 456, 1994
10/ Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, Abela GS, Franchi L, Nuñez G, Schnurr M, Espevik T, Lien E, Fitzgerald KA, Rock KL, Moore KJ, Wright SD, Hornung V, Latz E.: NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature 464, 1357–1361 2010
11/ Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD.: The immunobiology review of cancer immunosurveillance and immu- noediting. Immunity 21, 137–148, 2004
12/ Ehrlich P.: Address in pathology, on chemiotherapy: delivered before the Seventeenth International Congress of Medicine. Br Med J. 2, 353–359, 1913
13/ Ehrlich P.: The partial function of cells. (Nobel Prize address given on 11 December 1908 at Stockholm).
Int Arch Allergy Appl Immunol. 5, 67–86, 1954
14/ Garrido F, Romero I, Aptsiauri N, Garcia-Lora AM.: Generation of MHC class I diversity in primary tumors and selection of the malignant phenotype. Int J Cancer, 138, 271–280, 2016, doi:10.1002/ijc.29375.
15/ Karin M, Cao Y, Greten FR, Li ZW.: NF-kappaB in cancer: from innocent bystander to major culprit. Nat.
Rev.Cancer 2, 301 - 310, 2002
16/ Kim R, Manabu E, Tanabe K.: Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape.
Immunology 121,1–14, 2007
17/ Matzinger P.: Tolerance danger and the extended family. Annu Rev Immunol 12, 991-1045, 1994
18/ Moore KJ, Tabas I.: Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis. Cell 145, 341-355, 2011, doi: 10.1016/j.cell.2011.04.005.
19/ Odunsi K, Old LJ.:Tumor infiltrating lymphocytes: indicators of tumor-related immune responses. Can- cer Immunity 7, 3, 2007
20/ Old LJ, Boyse EA.: Immunology of experimental tumors. Annu. Rev Med. 15,167-186 1964
21/ Pardoll D. Does the immune system see tumors as foreign or self? Annu Rev. Immunol 21, 807 – 839, 2003 22/ Robbins CS, Hilgendorf I, Weber GF, Theurl I, Iwamoto Y, Figueiredo JL, Gorbatov R, Sukhova GK, Ger- hardt LM, Smyth D, Zavitz CC, Shikatani EA, Parsons M, van Rooijen N, Lin HY, Husain M, Libby P, Nah- rendorf M, Weissleder R, Swirski FK.: Local proliferation dominates lesional macrophage accumulation
in atherosclerosis. Nat Med. 19, 1166-1172 2013, doi: 10.1038/nm.3258. Epub 2013 Aug 11.
23/ Sima P, Vannucci V, Vetvicka V.: Atherosclerosis as autoimmune disease. Ann Transl Med. 6, 116-122, 2018, doi: 10.21037/atm.2018.02.02
24/ Šíma P, Turek B, Bencko V.: Ateroskleróza a imunita. Artérie jako terciární lymfoidní orgán? Prakt Lék.
98, 65-68, 2018
25/ Stevens WBC, Netea MG, Kater AP, van der Velden WJFM.: ‘Trained immunity’: consequences for lym- phoid malignancies. Haematologica 101,1460–1468, 2016, doi: 10.3324/haematol.2016.149252
26/ Stutman O.: Tumor development after 3-methylcholanthrene in immunologically deficient athymic- nude mice. Science 183, 534- 536, 1974
27/ Stutman O.: Immunodepression and malignacy. Adv Cancer Res 22, 261- 422, 1975
28/ Thomas L.: Cellular and humoral aspects of the hypersensitive states, H. Lawrence Ed, Hoeber-Harper, New York, 1959
29/ Vesely MD, Kershaw MH, Schreiber RD, Smyth MJ.: Natural innate and adaptive immunity to cancer.
Annu Rev Immunol 29, 235-271, 2011, doi: 10.1146/annurev-immunol-031210-101324
Newsletter
Odoberajte informácie o novinkách a akciách
